Carfilzomibe no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, que receberam terapia prévia / Carfilzomib in the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma who have received prior therapy

INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica maligna caracterizada pela proliferação descontrolada de plasmócitos alterados na medula óssea, resultando na produção aumentada de imunoglobulinas não funcional (proteína monoclonal). O acúmulo destas imunoglobulinas e a interação dos plasmócitos com outras células da medula óssea resultam em anemia, lesões ósseas, infecções, hipercalcemia, injúria renal, fadiga e dor. A incidência mundial informada pelo Globocan é de 2,2 novos casos por 100.000 habitantes em homens e 1,5/100.000 em mulheres, com ocorrência, a nível mundial, de 176 mil novos casos e 117 mil mortes em 2020. Carfilzomibe é um agente antineoplásico, inibidor de proteassoma que se liga seletiva e irreversivelmente nos sítios ativos. Tem atividade antiproliferativa e pró-apoptóticas. PERGUNTA DE PESQUISA: Kyprolis® (carfilzomibe) em combinação com dexametasona é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que receberam uma terapia prévia quando em comparação a bortezomibe, ciclofosfamida, dexametasona, cisplatina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal, etoposídeo, melfalana, vincristina ou talidomida? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante realizou as buscas na literatura utilizando as seguintes bases de dados: The Cochrane Library, Medline via PubMed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), o que resultou na inclusão de 14 publicações. Na análise conduzida pela Secretaria Executiva foram consideradas 12 publicações referentes a um ensaio clínico randomizado e uma publicação de revisão sistemática. O estudo ENDEAVOR foi um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aberto, que incluiu 929 participantes randomizados para receber carfilzomibe+dexametasona ou bortezomibe+dexametasona. A mediana de SLP foi 18,7 meses (IC 95%, 15,6 a não estimável) no grupo que recebeu carfilzomibe comparado a 9,4 meses (IC 95%, 8,4 a 10,4) no grupo que recebeu bortezomibe, resultando em uma magnitude de benefício absoluto de 9,3 meses (HR 0,53 [IC95% 0,44 a 0,65]; p< 0,0001). A duração mediana de resposta foi 21,3 meses (IC95% 21,3 a não estimável) no grupo carfilzomibe e 10,4 meses (IC95% 9,3 a 13,8) no grupo bortezomibe. Em ambos os grupos, 98% dos participantes apresentaram eventos adversos (qualquer grau), sendo a anemia (43% versus 28%), diarreia (36,7% versus 40,6%) e febre (32,6% versus 15,4%) os eventos mais frequentes nos grupos carfilzomibe e bortezomibe, respectivamente. Os eventos adversos mais comuns grau 3 ou maior foram reportados em 81,9% dos participantes do grupo carfilzomibe (n=379) e 71,1% no grupo bortezomibe (n=324), sendo a anemia (17,3% no grupo carfilzomibe e 10,1% no grupo bortezomibe), hipertensão (14,9% versus 3,3%), trombocitopenia (12,5% versus 14,7%),os três eventos mais frequentes. Insuficiência cardíaca grau 3 ou superior, foi mais frequente no grupo carfilzomibe (6%) que no grupo bortezomibe (2%.). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma análise de custo-efetividade. Na análise do cenário base, em um horizonte temporal de 30 anos, carfilzomibe acrescentou ganhos incrementais de 1,19 QALY, resultando em uma razão de custo utilidade incremental (RCEI) de R$ 195.310,00 por QALY. No cenário proposto pela Secretária-Executiva (horizonte temporal de 10 anos e valor de utilidade derivada do estudo ENDEAVOR), carfilzomibe gerou benefício de 0,63 QALY, com RCEI de R$ 365.830,00 por QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Com o desconto apresentado pelo demandante, a incorporação de carfilzomibe ao SUS implica em custos adicionais ao sistema de saúde no montante de aproximadamente R$ 365 milhões em cinco anos. A principal limitação da análise foi a estimativa da população. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas 10 tecnologias potenciais para compor o esquema terapêutico de pacientes adultos com mieloma múltiplo recidivado ou refratário: Belantamabe mafodotin, Ciltacabtageno autoleucel, Elranatamab, Iberdomida, Idecabtagene vicleucel, Isatuximabe, nivolumabe, selinexor, teclistamab, venetoclax. Tais medicamentos são anticorpo monoclonal ligado a um antineoplásico, anticorpo biespecífico, anticorpo monoclonal, imumodulador, terapias baseadas em células T autólogas geneticamente modificadas (CAR-T), inibidor SINE, ou inibidor de Bcl-2. A maioria não possui registro na FDA, EMA ou Anvisa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os resultados sugerem eficácia e segurança do carfilzomibe na população elegível, porém, no horizonte temporal de 10 anos, com QALY < 1, RCEI de R$ 365.830,00 por QALY e impacto orçamentário de aproximadamente R$ 17 milhões no primeiro ano de incorporação e R$ 131 milhões no 5º ano da incorporação, totalizando R$ 365 milhões em cinco anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 109ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 08 de junho de 2022, sem nenhuma declaração de conflito de interesse, deliberaram por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de carfilzomibe para o tratamento de mieloma múltiplo recidivado ou refratário no SUS. Os membros consideraram a evidência científica boa e favorável ao carfilzomibe, porém, a RCEI e o impacto orçamentário foram considerados muito altos para o tratamento de uma doença que já tem outras opções terapêuticas disponíveis no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Entre os dias 08/07/2022 e 27/07/2022 foram recebidas 421 contribuições, sendo 152 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 269 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. A maioria foi a favor da incorporação de carfilzomibe no SUS (97% via formulário técnico-científico e 100%). O principal benefício apontado nas contribuições técnico-científicas foi sobre a eficácia, aumento da sobrevida e qualidade de vida, além da disponibilidade de mais uma opção terapêutica e promoção da igualdade no tratamento nos sistemas público e privado de saúde. A empresa detentora do registro do medicamento atualizou o preço do medicamento, e consequentemente os valores do impacto orçamentário e avaliação econômica. No impacto orçamentário o valor ficou em R$ 95,3 milhões em cinco anos. Nas contribuições de experiência e opinião, a totalidade dos respondentes discordou da recomendação preliminar da Conitec. No âmbito das opiniões e experiências positivas, foi mencionada a necessidade de garantir o acesso ao carfilzomibe, especialmente por representar uma alternativa para pacientes recidivados e refratários. Também foi citada a eficácia da tecnologia. Como dificuldades, destacou-se a falta de acesso pelo SUS. Em relação a outros medicamentos, foram mencionados benefícios, mas, também, a eficácia limitada no caso de pacientes recidivados. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da Conitec, em sua 112ª Reunião Ordinária, realizada no dia 31 de agosto de 2022, deliberaram por maioria simples, recomendar a não incorporação no SUS de carfilzomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, que receberam terapia prévia, no SUS. Não houve apresentação de dados clínicos adicionais. Com o preço do medicamento atualizado, ainda assim não se mostrou custo-efetivo. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 765/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o carfilzomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, conforme a Portaria nº 107, publicada no Diário Oficial da União nº 184, seção 1, página 75, em 27 de setembro de 2022.

Análisis de costo-efectividad del esquema de quimioterapia bortezomib más ciclofosfamida más dexametasona versus bortezomib más talidomida más dexametasona versus lenalidomida más dexametasona como tratamiento de inducción en pacientes con mieloma múltiple activo y riesgo estándar en Colombia / Cost-effectiveness analysis of the chemotherapy regimen bortezomib plus cyclophosphamide plus dexamethasone versus bortezomib plus thalidomide plus dexamethasone versus lenalidomide plus dexamethasone as induction therapy in patients with active

Problema de investigación: calcular los costos y la efectividad esperada de bortezomib+ iclofosfamida+dexametasona comparado con bortezomib+talidomida+dexametasona y con enalidomida+dexametasona para el tratamiento de inducción en pacientes con mieloma múltiple (mm) \r\nactivo con riesgo estándar candidatos a trasplante de células madre sin antecedente de quimioterapia o rasplante de progenitores hematopoyéticos en Colombia. Tipo de evaluación económica: Análisis costo-\r\nefectividad. Población objetivo: Pacientes con diagnóstico de MM activo con riesgo estándar candidatos a trasplante de células madre mayores de 18 años. Intervención y comparadores: Intervención: Bortezomib+\r\nCiclofosfamida+Dexametasona (CyBorD), Comparadores: Bortezomib+Talidomida+Dexametasona(VTD)\r\nLenalidomida+Dexametasona(RD). Horizonte temporal: 20 años. Tasa de descuento: En el caso base se empleó una tasa de descuento del 5% tanto para los costos como para los desenlaces de efectividad. Se llevó a cabo análisis de sensibilidad con tasas de descuento de 0%, 3,5%, 7% y 12%. Estructura del modelo: Los datos de efectividad y seguridad se obtuvieron de ensayos clínicos; los valores de utilidad se obtuvieron de estudios de calidad de vida en pacientes con mieloma múltiple. Desenlaces y valoración: De acuerdo con las recomendaciones del manual metodológico del IETS y por tratarse de una condición que afecta considerablemente la calidad de vida, se empleó los AVAC (años de vida ajustados por calidad) como medida de desenlace. Costos incluidos: Se consideró los costos sanitarios directos asociados a las tecnologías evaluadas y a los desenlaces en salud incluidos en el modelo de decisión planteado de acuerdo al manual \r\nmetodológico del IETS. Fuentes de datos de costos: Se utilizó como fuentes de información de recursos, GPC del manejo del MM, ensayos clínicos y consulta a experto clínico. Los datos de costos de medicamentos se consultaron en el SISMED; los costos de procedimientos, en el tarifario ISS 2001;\r\ny el valor de procedimientos no disponibles en el tarifario se solicitó directamente a prestadores. Resultados del caso base: Los costos descontados al 5% para CyBorD, VTD y RD fueron $ 126.344.818, $ 34.477.346 y $ 132.435.892 respectivamente. Los AVAC descontados al 5% fueron 3.571, 3.778 y 2.927 respectivamente. La alternativa RD fue dominada. La RCEI entre CyBorD y VTD fue de $ 39.360.977/AVAC adicional. Análisis de sensibilidad: Los costos para CyBorD, VTD y RD empleando simulación de MonteCarlo fueron de $146.709.228 (±,$2.622.197); $158.521.482 (±$3.075.068) y $152.524.980 (±$2.528.093) respectivamente. Los AVAC de estas alternativas fueron de 5.531 (±0.161), 4.025 (±0.250) y 3,486 (±0.234) respectivamente. La alternativa CyBorD dominó a VTD y RD en todas las iteraciones. La curva de aceptabilidad mostró que en el 100% de las iteraciones CyBorD fue costo efectiva en comparación a las otras alternativas. Conclusiones y discusión: La alternativa CyBorD fue la estrategia dominante frente a \r\nVTD y RD en pacientes con MM activo con riesgo estándar susceptibles de TCM en Colombia. Este hallazgo está acorde a estudios realizados en otros países. La evaluación tiene varias limitaciones derivadas de la falta de datos a largo plazo de nuestro medio especialmente para utilidades. Otra limitación significativa fue la pobre participación de expertos clínicos en la validación de la pregunta, modelos y uso de recursos.(AU)

Seguridad y eficacia del uso de bortezomib en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes com leucemia de células plasmáticas primaria / Safety and efficacy of bortezomib in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with primary plasma cell leukemia

La leucemia de células plasmáticas (LCP) es una forma rara pero agresiva del mieloma múltiple caracterizado por niveles elevados de células plasmáticas circulantes en la sangre periférica. La LCP se puede originar de novo (forma primaria) o ser secundaria a la transformación leucemia del mieloma múltiple (forma secundaria). El pronóstico de la LCP es pobre; con una mediana de sobrevida entre 6 y 11 meses. La sobrevida es más corta (entre dos y siete meses) cuando la LCP es secundaria y aparece en el contexto de un caso recurrente o refractario de MM. Respecto al tratamiento de la LCP, no existen ensayos prospectivos que hayan investigado la eficacia y seguridad de un tratamiento específico. Las recomendaciones actuales se basan primariamente en información proveniente de series pequeñas de casos recogidos de manera retrospectiva. En la presente evaluación de tecnología sanitaria se identificó evidencia de muy baja calidad respecto a los efectos de los regímenes que contienen bortezomib versus los regímenes sin bortezomib en pacientes con LCP primario. En general, la mediana de la sobrevida global observada en los estudios disponibles fue mayor en el grupo de pacientes que recibieron regímenes con bortezomib respecto a los regímenes sin bortezomib; llegando a ser superior a los 12 meses en una serie de casos. Aunque con un nivel de evidencia baja, el uso de regímenes en base a bortezomib sugiere la prolongación de la sobrevida, comparada con la quimioterapia convencional. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba temporalmente el uso del esquema de bortezomib, lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con leucemia de células plasmáticas primaria. Dado que la evidencia que respalda el uso de regímenes en base a bortezomib para el tratamiento de pacientes con LCP primario es aún limitada, se establece que el efecto del tratamiento con el esquema de bortezomib, lenalidomida y dexametasona en el tratamiento de LCP primario se evaluará con los datos de los pacientes que hayan recibido el esquema por el lapso de dos años para determinar el impacto de su uso en varios desenlaces clínicos. Esta información será tomada en cuenta en la re-evaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.(AU)

Efectividad y seguridad de bortezomib y lenalidomida comparados con regímenes que no los contienen para pacientes con mieloma múltiple / Effectiveness and safety of bortezomib and lenalidomide compared to regimens that do not contain them for patients with multiple myeloma

Introducción: el mieloma múltiple (MM) es un desorden neoplásico de células plasmáticas que representa aproximadamente el 1% de las enfermedades neoplásicas y el 10% de las neoplasias hematológicas; la edad promedio de diagnóstico es de 70 años. Se clasifica como asintomático y sintomático, de acuerdo con el compromiso de órganos o tejidos, el cual se caracteriza por elevación del calcio sérico, insuficiencia renal, anemia y enfermedad ósea. La introducción del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) y la disponibilidad de nuevos medicamentos, ha modificado el tratamiento y mejorado su pronóstico. Objetivo: evaluar los beneficios y riesgos del uso de bortezomib y lenalidomida para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. Metodología: se realizó una búsqueda de evidencia en las bases de datos: MEDLINE, EMBASE, la Librería Cochrane y LILACS. Dos evaluadores de manera independiente, tamizaron las referencias obtenidas, resolviendo las discrepancias por consenso. La calidad de los estudios seleccionados fue evaluada empleando la herramienta AMSTAR. Resultados: se identificaron 29 referencias, de las cuales se incluyeron 3 revisiones sistemáticas de alta calidad. Se presentan los datos de efectividad y seguridad de comparaciones entre regímenes que contienen bortezomib o lenalidomida con aquellos que no contienen estos agentes, en términos de parámetros de respuesta específica, supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia global (SG) y eventos adversos. Conclusiones: Tanto bortezomib como lenalidomida son alternativas terapéuticas efectivas para el tratamiento de inducción en pacientes con mieloma múltiple. Los eventos adversos más comúnmente relacionados con el uso de estos medicamentos son el herpes zoster y la neuropatía periférica para bortezomib, y trombosis venosa profunda para lenalidomida. (AU)

Talidomida para tratamento da síndrome mielodisplásica / Thalidomide for treatment of myelodysplastic syndrome

A SÍNDROME: Síndrome mielodisplásica ou mielodisplasia (MDS, sigla em inglês) é uma desordem da célula-tronco hematopoiética caracterizada pela displasia em uma ou mais linhagens e pela hematopoese ineficaz. O resultado é uma pancitopenia (diminuição global de todos os elementos do sangue ­ hemácias, leucócitos e plaquetas) levando à anemia dependente de transfusões e a um aumento do risco de infecções ou hemorragia, além do aumento do risco de desenvolver leucemia mieloide aguda refratária com excesso de blastos-1 (RAEB-1), anemia refratária com excesso de blastos-2 (RAEB-2), citopenia refratária com displasia multilinhagem (CRDM), síndrome mielodisplásica não-classificada e mielodisplasia associada com a deleção isolada (5q). Além destes, a leucemia mielomonocítica crônica (CMML) e a leucemia mielomonocítica juvenil são tipos de cânceres de sangue que a Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica como "doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas mistas". Os diferentes tipos de cânceres de sangue possuem manifestações diferentes e também exibem diferenças no prognóstico e na mortalidade. TRATAMENTO: As opções terapêuticas para MDS incluem: cuidados de suporte, terapia de baixa intensidade e terapia de alta intensidade. Os cuidados de suporte requerem transfusões de células vermelhas do sangue ou transfusões plaquetárias para trombocitopenia grave ou hemorragia trombocitopênica. A talidomida está sendo proposta como uma opção terapêutica de baixa intensidade no tratamento da Síndrome Mielodisplásica (CID: D46.0 ­ Anemia refratária sem sideroblastos, D46.1 ­ Anemia refratária com sideroblastos e D46.4 ­ Anemia refratária NE ­ não especificada) para os pacientes refratários à eritropoetina. A TECNOLOGIA: A talidomida é um derivado do ácido glutâmico e estruturalmente contém dois anéis amida e um único centro quiral. Este composto existe na forma de mistura equivalente dos isômeros S(-) e R(-) que se interconvertem rapidamente em condições fisiológicas. O enantiômero S está relacionado com os efeitos teratogênicos da talidomida, enquanto o enantiômero R é responsável pelas propriedades sedativas do fármaco. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram priorizados, entre todos os artigos publicados até a data da busca: 1) ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas, meta-análises, estudos multicêntricos e ensaios clínicos, 2) nas línguas portuguesa, inglesa ou espanhola, 3) que avaliaram a Mielodisplasia ou a Síndrome Mielodisplásica e 4) com desfechos clínicos de eficácia: avaliação da resposta hematológica e tolerância à droga. Entretanto, não foram encontrados estudos com boa qualidade metodológica e bom grau de recomendação, sendo o estudo de Fase II de Bouscary e colaboradores (2005) e o estudo Fase II de Moreno-Aspitia e colaboradores (2006) os que apresentaram melhor qualidade. Os estudos de Fase II, também chamados de estudos de avaliação de dose, são fundamentais para se avaliar uma nova indicação médica para a talidomida, pois o medicamento não foi desenvolvido para esta finalidade e há a incerteza quanto às doses que favorecem a melhor resposta clínica livre de eventos ou com eventos adversos menores e toleráveis. CONCLUSÕES: A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança da talidomida para tratamento da Síndrome Mielodisplásica ou Mielodisplasia é baseada em estudos de Fase II de estabelecimento de doses e séries de casos, com qualidade média, produzida por equipes de pesquisadores diversas. Neste sentido, os resultados apresentados pelos estudos sugerem uma recomendação fraca a favor do medicamento. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 45, de 16 de DEZEMBRO de 2014 - Torna pública a decisão de ampliar o uso da talidomida para tratamento da síndrome mielodisplásica no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS.